La légende raconte que dans les temps anciens, une petite boîte en bois a été trouvée le long de la côte de Vernazza, contenant les os d'un doigt de la main de Santa Margherita. Après avoir crié le miracle, les habitants ont décidé de construire une église en l'honneur du Saint dans le quartier d'Isolotto. Une forte tempête, cependant, dispersa la relique et elle n'apparut que quelque temps plus tard, exactement là où elle avait été trouvée pour la première fois. Les Vernazzesi y construisirent alors l'église, surplombant la mer, là où elle se trouve aujourd'hui.
Plus prosaïquement, l’église Santa Margherita d’Antiochia a été construite au XIIIe siècle dans le style gothique-ligure par les maîtres Antelami sur un édifice roman préexistant. Mentionné pour la première fois en 1318, il se dresse sur un rocher dominant la mer. La tour octogonale, haute de 40 mètres, est couronnée de petits arcs et se termine par un dôme ogival. Entre 1500 et 1600 l'église est agrandie, agrandissant la salle de deux cloches par nef, au détriment de la façade médiévale d'origine qui a été détruite. En 1750, de nouveaux travaux sur l'église conduisent au recouvrement de l'intérieur roman avec des revêtements de style baroque, remplaçant également le toit en bois par des voûtes et élevant le clocher. Plus récemment, dans les années 1964-1970, l'église a été partiellement restaurée avec la structure interne d'origine et en récupérant le toit en bois apparent.
L'église a deux entrées: la principale est plus cachée et moins facile d'accès, et une plus confortable, dans l'une des absides surplombant la place bordée d'arbres en face de la marina, ouverte au XIXe siècle. L'intérieur à trois nefs est surélevé au-dessus du niveau de la place. Il abrite deux toiles du XVIIe siècle, le maître-autel baroque de 1750, un coffre de procession du XVIIIe siècle et un crucifix en bois attribué à Anton Maria Maragliano.