Narra la leggenda che in tempi remotissimi, lungo la costa di Vernazza venne ritrovata una piccola scatola di legno, contenente le ossa di un dito della mano di Santa Margherita. Dopo aver gridato al miracolo, gli abitanti decisero di innalzare una chiesa in onore della Santa nel quartiere chiamato Isolotto. Una forte mareggiata però disperse la reliquia e apparve solo tempo dopo, esattamente dove era stata trovata la prima volta. I vernazzesi costruirono allora lì la chiesa, a picco sul mare, dove si trova oggi.
Più prosaicamente, la chiesa di Santa Margherita d’Antiochia venne edificata nel XIII secolo in stile gotico-ligure dai Maestri Antelami su un preesistente edificio romanico, forse già esistente nell'XI secolo. Citata per la prima volta nel 1318, sorge su una roccia a picco sul mare protetta da una fila di scogli, sul lato dell’insenatura verso Monterosso. La torre nolare ottagonale, alta 40 metri è coronata da archetti e termina con una cupola di forma ogivale. Tra il 1500 ed il 1600 la chiesa venne ampliata, prolungando di due campanate per navata l’aula, a discapito della facciata medievale originaria che andò distrutta. Nel 1750, nuovi lavori della chiesa, portarono alla copertura degli interni romanici con rivestimenti in stile barocco, sostituendo anche la copertura lignea con delle volte e sopraelevando la torre campanaria. In epoca più recente, negli anni 1964-1970, la chiesa venne restaurata, ripristinando in parte la struttura originaria interna e recuperando la copertura in legno a vista.
La chiesa ha due ingressi: il principale, ma più nascosto e meno semplice da raggiungere e uno più comodo, in una delle absidi che si affaccia sulla piazza alberata davanti al porticciolo, aperto nel corso del XIX secolo. L'interno a tre navate è sopraelevato rispetto al livello della piazza. Custodisce due tele del XVII secolo, l'altare maggiore barocco del 1750, una cassa processionale settecentesca e un Crocifisso ligneo attribuito ad Anton Maria Maragliano.